【摘要】 手术一直是胃癌根治性治疗的基础，以D2作为标准根治的胃癌根治术，对进展期胃癌的疗效并不理想，Ⅱ～Ⅲ期的5年生存率为11％～40％。日本等对更大范围淋巴结清扫的D3和D4手术进行了研究，其手术死亡率小于4%，然而尚无足够证据表明能显著提高生存率。术后放疗和化疗联合应用是近20年胃癌临床研究的重要进展之一，能显著提高肿瘤局控率和患者生存期。新辅助放疗和化疗联合是近年来胃癌治疗的热点，现有研究结果表明术前放化疗联合治疗具有较好耐受性，可以提高手术切除率且不增加手术并发症，但其远期疗效有待进一步研究。
【关键词】 胃肿瘤 外科学 药物疗法 放射疗法 综合治疗
胃癌是最常见恶性肿瘤之一，在我国其发病率和死亡率均列恶性肿瘤的前二位[1]。胃癌的主要治疗手段是手术切除，Ⅰ期患者的5年生存率可达90％以上；但对进展期患者的疗效并不理想，Ⅱ～Ⅲ期的5年生存率仅为11％～40％。研究显示即使在肿瘤完全切除术后仍有相当高的局部区域复发和远处转移率，因此探索以手术为主的积极的综合治疗方法已成为胃癌临床研究的主要方向[2]。本文就其近年来的进展作一综述。
1 手术治疗
手术一直是胃癌根治性治疗的基础，经过一个多世纪的不断探索其治疗效果已有明显提高。然而，目前对于外科手术合理的切除范围仍存在广泛争议。
淋巴结清扫范围是外科最具争议的问题。理论上扩大淋巴结清扫手术有利于更准确的肿瘤分期，并且切除了肿瘤微转移灶从而有可能提高生存期。大量的回顾性研究显示D2/D3手术比D0/D1手术明显提高了生存率[3~5]，但部分学者认为其中的病例选择、分期迁移等因素可能影响了该结论的可靠性。现有的三个随机对照研究[6~8]都表明D2手术与D1手术相比生存率无显著性差异，而手术死亡率与并发症增加。最近Hartgrink等[6]报道的荷兰多中心随机对照研究对711例胃瘤患者中位随访11年的结果显示：D2与D1手术死亡率分别为10%和4%（P=0.04），并发症分别为43%和25%（P<0.001），11年生存率分别为35%和30%（P=0.53）；按T分期和N分期进行分层分析显示D2手术仅对N2患者有一定意义，D2与D1组11年生存率分别为21%和0（P=0.078）。然而，目前随着手术技术的提高D2术后的死亡率与并发症已明显下降，为了更准确地进行肿瘤分期，欧美等国家也正逐渐接受D2术作为胃癌根治的标准手术。日本等对更大范围淋巴结清扫的D3和D4手术进行了研究，其手术死亡率小于4%，然而尚无足够证据表明能显著提高生存率[9，10]。
20世纪中期已有学者提出将全胃切除作为胃癌的常规手术，但由于当时较高的手术死亡率和并发症发生率，且生存率无明显提高而被放弃。近年来随着技术的进步，手术死亡率已降至5%以下，部分学者又开始主张对进展期患者行全胃切除，因为全胃切除可能消除肿瘤局部复发的温床。但意大利胃肠道肿瘤研究组和法国外科协会对胃窦等远侧肿瘤分别进行的两项随机对照研究结果都显示：全胃切除和部分胃切除的手术死亡率相近，5年生存率没有明显差异[11，12]。美国Harrison等[13]则对近端胃癌作了对照研究，发现全胃切除和部分胃切除两组的手术死亡率、5年生存率和肿瘤复发时间均无显著性差异。生活质量方面，有研究表明行部分胃切除患者在术后的症状、日常活动和心理状态的恢复上优于行全胃切除患者，但两者差异随时间延长逐渐消失[14]。目前，多数学者认为全胃切除适应证为胃底、中1/3胃体以及Borrmann’s Ⅳ型肿瘤。
总的来说，目前虽然还不能对以上争议作一个明确的结论，但从循证医学的角度看似乎扩大手术范围并不能显著提高生存率[15]。另一方面，近期胃癌的辅助治疗特别是放疗和化疗的联合治疗已取得了一定进展，突破了长期来手术是胃癌惟一有效治疗手段的传统观念。因此，以手术为主的综合治疗已成为胃癌根治性治疗的主要研究方向。
2 辅助治疗
2.1 术后放疗和化疗联合治疗
术后放疗和化疗的联合治疗是近20年胃癌临床研究的最重要进展之一。2001年美国西南肿瘤协作组报道一项大型随机对照研究（SWOG-9008/INT0116），入组条件为ⅠB~ⅣM0（按1998年AJCC分期），肿瘤穿透胃壁或有区域淋巴结转移但无远处转移患者，大部分肿瘤位于胃远端，20％为贲门癌；69％为T3~4期，85％有淋巴结转移。556例患者随机分成术后放化疗组（281例）和单纯手术组（275例）。化疗方案应用氟尿嘧啶425mg/m2和甲酰四氢叶酸20mg/m2，d1~5，28天为１个周期；第28天开始同步放化疗，在放疗的前4天和最后3天应用氟尿嘧啶400mg/m2和甲酰四氢叶酸20mg/m2化疗；同步放化疗后１个月，再用氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸化疗２个周期。中位随访５年，结果显示放化疗联合组和单纯手术组的中位生存期分别为36个月和27个月，３年生存率分别为50％和41％（P=0.005）；局部复发率分别为8％和19％，区域复发率为28%和46%，远处转移率无明显差异（分别为14%和12%）。放化疗联合的耐受性较好，主要毒副作用为白细胞减少和胃肠道反应，共有41％的患者出现Ⅲ度毒性反应，32％Ⅳ度毒性反应，仅3例（1％）死于治疗毒副作用[16]。其2004年的更新报道进一步肯定了胃癌术后辅助放化疗可延长无病生存率和总生存率[17]。近年来，探讨更为合理有效的放化疗方法，以进一步提高疗效并降低毒性反应，已成为临床研究的热点。Leong T等[18]对26例胃癌患者采用适形放疗45Gy同步5-Fu持续灌注化疗，17例患者在放化疗的前后接受表阿霉素联合顺铂和氟尿嘧啶方案（ECF）化疗，其余在放化疗的前后接受5-Fu+LV方案化疗，结果显示该放化疗方法应用安全，毒副反应可接受。在此基础上澳大利亚—新西兰肿瘤放射治疗协作组（Trans-Tasman Radiation Oncology Group，TROG）正对以上两个方案进行多中心随机对照研究。美国肿瘤放射治疗协作组（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）进行了胃癌术后放疗联合紫杉醇和顺铂方案化疗的Ⅱ期临床试验，结果尚未报道。
然而，在欧美国家迅速接受INT0116研究的同时，部分学者特别是日本也对此提出了疑问。主要是INT0116研究中D2手术仅占10%，大部分为D0或D1手术，其2004年的更新报道对不同手术范围进行分层分析显示放化疗联合治疗对D0和D1术后患者可明显提高中位生存时间，但对D2术后患者因病例数太少尚不能得出结论[17]。由此部分学者认为辅助放化疗带来的生存率提高可能更多是对手术不彻底的补充。然而，近期Kim S等[19]对990例D2术后患者进行了非随机对照研究，放化疗组的放化疗方案与INT0116相似，对照组术后未接受任何辅助治疗，结果放化疗组和对照组的中位生存时间分别为95.3个月和62.6个月，中位无病生存时间分别为75.6个月和52.7个月。另外，Park SH等[20]Ⅱ期临床研究也均显示了D2术后放化疗具有较好的疗效和耐受性。
目前，由于放化疗联合治疗的显著疗效和较好耐受性已被美国国家癌症研究综合网（national comprehensive cancer network, NCCN）推荐为胃癌根治术后的标准治疗方法、不能手术切除患者的首选治疗手段。同时，在INT0116研究的基础上进一步探讨更为合理有效的放化疗联合方案也成为胃癌临床研究的热点。INT0116研究始于1991年，而目前在放疗技术、同步化疗方法及辅助化疗方案等方面都已有了一定进展，它们的合理联合很有可能将进一步提高胃癌患者的生存期，同时降低治疗的毒副作用[21，22]。
2.2 辅助化疗
胃癌术后辅助化疗的应用始于20世纪60年代，然而对于能否提高患者的长期生存率至今还有争议。日本将辅助化疗作为术后常规治疗近20年，一直没有进行与单独手术的对照研究，而欧美进行的随机对照研究[5]大部分显示对生存率没有明显影响。1994年Pignon JP等[23]进行荟萃分析结果显示辅助性化疗未能改善生存率。1999年Earle等[24]、2000年Mari 等[25]和2003年Hu等[26]分别发表了三项荟萃分析结果，均认为辅助化疗对改善病人生存率可能有较小的作用。由于其中一些研究在方法学上存在质量问题，并且该荟萃分析没有包括未发表资料（阴性结果可能性相对较大），许多学者认为现有证据尚不足以做出明确结论。
虽然已有的大量研究并没有显示确切的疗效，术后辅助化疗仍将是胃癌的一个重要临床研究课题。近年来，随着化疗新药（紫杉醇、奥沙利铂、氟化嘧啶衍生物如S-1、CAPE等）以及新技术（5-Fu持续输注、DDP或CF作为生化调节剂与5-Fu联合使用）的应用使晚期胃癌的有效率得到了明显的提高，是否能够提高根治术后患者的长期生存率亟待进一步研究。
3 新辅助治疗
近年来新辅助治疗日益受到重视，其主要理论依据有：①降低肿瘤分期，提高手术切除率。②降低肿瘤细胞活性，减少术中播撒。③消除微转移灶，减少术后复发或转移。④准确评价疗效，有利于术后辅助治疗方案的选择和预后的估计。⑤术后血供较差，影响辅助放化疗效果。⑥胃癌患者术后营养状况较差影响辅助放化疗耐受性。
3.1 术前化疗
目前对于新辅助化疗的Ⅲ期临床试验报道很少。Kang等[27]以术前Vp-16/5-Fu+DDP方案化疗2~3个周期与单独手术作随机对照研究（共107例患者），结果新辅助化疗组的手术切除率明显较高，然而中位生存期两组无显著性差异（分别为3.6年和2.5年，P=0.11）。Crookes等[28]报道59例患者术前行5-Fu/LV+DDP全身化疗，随后行手术及腹腔内5-Fu+DDP化疗2个周期，结果手术切除率达95%，中位随访45个月复发率仅23%。D.Cunningham等[29]在2005年ASCO会议上报告了来自NCRI(National Cancer Research Institute)上消化道肿瘤研究小组的结果：1994年至2002年，共有503例可手术切除的胃癌、贲门癌和低位食管癌患者入组MAGIC试验，患者随机分配入CSC组(ECF×3→手术→ECF×3)或S组（单纯手术）。ECF方案：E(EPI)50mg/m2，d1，C(DDP)60mg/m2，d1，F(5-Fu)200mg/m2，civ，每3周重复一次。研究者比较了两组的无疾病进展生存和总生存，结果显示CSC组和S组的5年生存率分别为36％和23％（P=0.009），CSC组的无疾病进展期与单纯手术组对比也明显延长（P=0.0001）。2003年ASCO会议曾报告了MAGIC试验的早期研究结果，初步分析显示对于胃癌和贲门癌CSC组能缩小肿块，降低T分期和提高根治性手术切除率。2005年MAGIC试验最新研究结果分析进一步证实了围手术期化疗对可手术切除的胃癌、贲门癌和低位食管癌患者的价值。
来自Dana-Farber Institute的Robert J.Mayer发表评论，认为MAGIC试验结果是令人信服，围手术期化疗的价值得到论证，但只有64％的患者完成了6个疗程的化疗，术后化疗的作用尚不肯定。近年来很多新药如紫杉醇、奥沙利铂等用于胃癌的治疗，单药和联合给药均显示了疗效，存在的问题是ECF方案是否为最好的方案？诸多新药联合方案中谁更优越？围手术期化疗与单纯手术相比是否能取得同样结果或进一步改善结果？这些已成为新辅助治疗的研究热点。
3.2 术前放疗和化疗联合治疗
术前放疗目前在胃癌应用较少。中国医科院肿瘤医院[30]进行了一项病例数达370例的随机对照研究，结果术前放疗和单独手术组5年生存率分别为30.1%和20.2%。但该研究中主要为贲门癌患者，术前放疗对远侧端胃癌的疗效尚不明确。
近年来，术前放疗和化疗的联合治疗日益受到关注。Lowy等[31]在术前以持续输注氟脲嘧啶同步放疗45Gy,术后病理结果显示11%患者无存活肿瘤细胞，63%患者残留活肿瘤细胞低于10%，其手术并发症与单独手术相比没有增加。Roth等[32]报道18例进展期胃癌患者术前行5-Fu/LV+DDP全身化疗2周期，同步放疗剂量分三组分别为31.2Gy，38.4Gy和45.6Gy，手术病理结果显示完全缓解1例，部分缓解8例，3年无病生存率为50%。总的来说，现有研究结果表明术前放化疗具有较好耐受性，可以提高手术切除率且不增加手术并发症，但其远期疗效有待进一步研究。
4 小 结
以手术为主的积极的综合治疗是胃癌根治性治疗的发展方向。目前，放化疗联合应用由于可显著提高肿瘤局控率和患者生存期，应成为可手术胃癌术前或术后的首选治疗手段。同时，应在规范手术基础上继续探索新化疗方案、新放疗技术以及新辅助治疗等的合理应用方法。这些传统手段的合理应用和生物治疗的不断开发，将可能为胃癌的有效治疗提供充满希望的前途。
【参考文献】
[1] 朱慰祺, 沈铭昌, 廉养德, 等. 胃癌[A]. 汤钊猷. 现代肿瘤学[M]. 第2版. 上海：上海医科大学出版社, 2000. 695-734.
[2] Yao JC, Mansfield PF, Pisters PWT, et al. Combined-modality therapy for gastric cancer[J]. Semin Surg Oncol, 2003, 21(4):223-227.
[3] Siewert JR, Bottcher K, Stein HJ, et al. Relevant prognostic factors in gastric cancer: ten-year results of the German Gastric Cancer Study[J]. Ann Surg, 1998, 228(4):449-461.
[4] Kim JP, Lee JH, Kim SJ, et al. Clinicopathologic characteristics and prognostic factors in 10783 patients with gastric cancer[J]. Gastric Cancer, 1998, 1(2):125-133.
[5] Roth AD. Curative treatment of gastric cancer: towards a multidisciplinary approach?[J]. Oncology/Hematology, 2003, 46(1):59-100.
[6] Hartgrink HH, van de Velde CJ, Putter H, et al. Extended lymph node dissection for gastric cancer: Who may benefit? Final results of the randomized Dutch Gastric Cancer Trial[J]. J Clin Oncol, 2004, 22(11):2069-2077.
[7] Cuschieri A, Weeden S, Fielding J, et al. Patient survival after D1 and D2 resections for gastric cancer: long-term results of the MRC randomized surgical trial[J]. Br J Cancer, 1999, 79(9-10):1522-1530
[8] Dent DM, Madden MV, Price SK. Randomized comparison of R1 and R2 gastrectomy for gastric carcinoma[J]. Br J Surg, 1988, 75(2):110-112.
[9] Maeta M, Yamashiro H, Saito H, et al. A prospective pilot study of extended (D3) and superextended para-aortic lymphadenectomy (D4) in patients with T3 or T4 gastric cancer managed by total gastrectomy[J]. Surgery,1999,125(3):325-331.
[10] Maruyama K, Sasako M, Kinoshita T, et al. Surgical treatment for gastric cancer: the Japanese approach[J]. Semin Oncol, 1996, 23(3):360-368.
[11] Gouzi JL, Huguier M, Fagniez PL, et al. Total versus subtotal gastrectomy for adenocarcinoma of the gastric antrum. A French prospective controlled study[J]. Ann Surg, 1989, 209(2):162-166.
[12] Bozzetti F, Marubini E, Bonfanti G, et al. Subtotal versus total gastrectomy for gastric cancer five-year survival rates in a multicenter randomized Italian trial[J]. Ann Surg, 1999, 230(2):170-178.
[13] Harrison LE, Karpeh MS, Brennan MF. Total gastrectomy is not necessary for proximal gastric cancer[J]. Surgery, 1998, 123(2):127-130.
[14] Davies J, Johnston D, Sue-Ling H, et al. Total or subtotal gastrectomy for gastric carcinoma? A study of quality of life[J]. World J Surg, 1998, 22(10):1048-1055.
[15] Petrelli NJ. The debate is over; it’s time to move on[J]. J Clin Oncol, 2004, 22(11):2041-2042.
[16] MacDonald J, Smalley S, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction[J]. N Engl J Med, 2001, 345(10):725-730.
[17] Macdonald JS, Smalley S, Benedetti J. Postoperative combined radiation and chemotherapy improves disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) in resected adenocarcinoma of the stomach and gastroesophageal junction: update of the results of Intergroup Study INT-0116 (SWOG 9008)[C]. American Society of Clinical Oncology 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium, 2004.
[18] Leong T, Michael M, Foo K, et al. Adjuvant and neoadjuvant therapy for gastric cancer using epirubicin/cisplatin. 5-fluorouracil(ECF) and alternative regimens before and after chemoradiation[J]. Br J Cancer, 2003, 89(8):1433-1438.
[19] Kim S, Lim DH, Lee J, et al. An observation study suggesting clinical benefit for adjuvant postoperative chemoradiation in a popular of over 500 cases after gastric resection with D2 nodal dissection for adenocarcinoma of the stomach[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005, 63(5):1279-1285.
[20] Park SH, Kim DY, Heo JS, et al. Postoperative chemoradiotherapy for gastric cancer[J]. Ann Onc, 2003, 14(9):1373-1377.
[21] Wieland P, Dobler B, Mai S, et al. IMRT for postoperative treatment of gastric cancer: covering large target volumes in the upper abdomen: a comparison of a step-and-shoot and an arc therapy approach[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2004, 59(4):1236-1244.
[22] Rich TA, Shepard RC, Mosley ST. Four decades of continuing innovation with fluorouracil: current and future approaches to fluorouracil chemoradiation therapy[J]. J Clin Oncol, 2004, 22(11):2214-2232.
[23] Pignon JP, Ducreux M, Rougier P. Meta-analysis of adjuvant chemotherapy in gastric cancer, a critical reappraisal[J]. J Clin Oncol, 1994, 12(4):877-878.
[24] Earle CC, Maroun JA. Adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer in non-Asian patients: revisiting a meta-analysis of randomised trials[J]. Eur J Cancer, 1999, 35(7):1059-1064.
[25] Mari E, Floriani I, Tinazzi A, et al. Efficacy of adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer: a meta-analysis of published randomised trials. A study of the GISCAD (Gruppo Italiano per lo Studio dei Carcinomi dell’Apparato Digerente)[J]. Ann Oncol, 2000, 11(7):837-843.
[26] Hu JK, Chen ZX, Zhou ZG, et al. Intravenous chemotherapy for resected gastric cancer: meta-analysis of randomized controlled trials[J]. World J Gastroenterol, 2002, 8(6):1023-1028.
[27] Kang YK. A phase Ⅲ randomized comparison of neoadjuvant chemotherapy followed by surgery versus surgery for locally advanced stomach cancer[C]. ASCO Proc, 1996, 15:210-215.
[28] Crookes P, Leichman CG, Leichman L, et al. Systemic chemotherapy for gastric carcinoma followed by postoperative intraperitoneal therapy: a final report[J]. Cancer, 1997, 79(9):1767-1775.
[29] Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al. Perioperative chemotherapy in operable gastric and lower oesophageal cancer: final results of a randomised, controlled trial[J]. J Clin Oncol, 2005, 23(16s):4001.
[30] Zhang ZX, Gu XZ, Yin WB, et al. Randomized clinical trial on the combination of preoperative irradiation and surgery in the treatment of adenocarcinorna of gastric cardia (AGC): Report on 370 patients[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1998, 42(5):929-934.
[31] Lowy AM, Feig BW, Janjan N, et al. A Pilot Study of Preoperative Chemoradiotherapy for Resectable Gastric Cancer[J]. Ann Surg Oncol, 2001, 8(6):519-524.
[32] Roth AD, Allal AS, Bründler MA, et al. Neoadjuvant radiochemotherapy for locally advanced gastric cancer: a phase Ⅰ~Ⅱ study[J]. Ann Oncol, 2003, 14(1):110-115.
|
